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A. 求教日语对话翻译(05.04)
A:我回来了[打招呼]nB:辛苦了[回应]nC:辛苦了[回应]nD:我不敢打日语,我一打日语,QQ就离线.到底为什么呀nA:打工就星期一晚上还有 前半夜[到24点为止的]要回家咯!nD:在表格上打还乱码nB:我没出现过那种情况...nA:我也头回听说[就是me too的意思]nC:me threenB:me three 什么意思?我完全不懂英文.我只知道me是我.three不是3吗?nA:me too→me two→me three(第三个听说的)谐音[的搞笑]nB:...你竟然耍我我刚刚还在查字典呢.我刚刚看到的时候还以为me three是 我是树 呢.在那个情况下突然说 我是树 让我吓了一跳nA:连这种东西都认真对待[指查字典] 真让我刮目相看啊!nB:哎——TAKAQ的问题放哪儿啦...谁都不知道...nA:只有神才自导的问题[A打错字了]nB:纸才知道。神[B也打错了,把神打成纸了]nA:嗯nB:也可以读成纸的味增汤...[又是谐音,并且仍旧把神打成纸了]nA:呵呵 这个还真有趣nB: 第一次看到的时候真的以为是纸的味增汤 我是不是白痴?nA:不知道,因为我第一次看到的时候是写的汉字[写汉字不容易误解的意思]nB:...说错了。第一次听到的时候 想都没想就当什么味增汤了,然后就记住了。.n现在想来真是羞愧nA:没有啦!没什么羞愧的,很多人都弄错的nB:不许笑nA:你多心了,真的nB:...什么都不说了.打工可惜了、就要结束了。曾经是那么的喜欢,搞不清楚nA:不 我啥时候喜欢过打工.我想的是总算结束了nB:可是每回不都是干劲十足.干得好打工[就是一句鼓舞士气的口号].不是吗?nA:你这样认为?最好去看下眼科.别胡扯nB:哦别泄气、下次肯定会时间更长些.干得好nA:嗯 也没有迷恋现在打工 新的打工也已经在找了nB:对你来说那么好的兼职nE:没办法nA:有点觉得多想也没用.哎 用错地方了?nB:站在路边拿个碗说请施舍我点钱吧,钱就源源不断地进来似的兼职.没错.我只说好的nA:拿个碗?nB:还要高级点...反省nA:好好反省 你的人生nB:那么就用捡来的纸袋.顺便说一下 觉得只说了好的.快没电了.晚安nA:哦,拜拜.省略为咪咪[又是一个谐音的玩笑,你懂吧]nF:他是用电的吗?nA:大概 不是笔记本就是手机啦
B. 数字货币钱包大全,该用哪个钱包,看完这篇就够了
在储布和挖矿方面,我推荐和数硬件钱包和家佳保智能家庭矿机,产品最核心优势只有两个字:安全。
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《以太坊技术详解与实战》(闫莺)电子书网盘下载免费在线阅读
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书名:以太坊技术详解与实战
作者:闫莺
豆瓣评分:7.7
出版社:机械工业出版社
出版年份:2018-4-3
页数:226
内容简介:
以太坊创始人、首席科学家Vitalik Buterin倾力推荐,工业界与学术界区块链专家联合撰写,权威性和实用性毋庸置疑。本书深入剖析以太坊架构、核心部件、智能合约编写与开发案例等关键技术,并涵盖以太坊数据分析、性能优化、隐私与数据安全等前沿实践与进展。
作者简介:
闫莺 (博士),微软亚洲研究院主管研究员,区块链领域负责人,微软Coco区块链平台中国负责人。中国软件协会区块链创业学院及区块链专委会专家、中国电子学会区块链专家委员。专注与区块链技术、大数据分析、数据库以及云计算的研究。在区块链领域获得多项国际专利,并在数据库和云计算 领域国际顶级会议和期刊发表论文30余篇。参与翻译《区块链项目开发指南》。
郑凯 (博士),电子科技大学教授,博士生导师,澳大利亚昆士兰大学计算机科学博士。主要研究领域为区块链数据管理,以及时空数据挖掘、不确定数据库、内存数据库、图数据库等。在数据库、数据挖掘等领域的重要会议和期刊发表论文100余篇,被累积引用1500余次。2013年获澳大利亚优秀青年基金,2015年获数据库顶级会议ICDE最佳论文奖。担任数据库领域知名国际会议的程序主席和联合执行主席,国际SCI期刊客座编委,以及数十个国际等级会议的程序委员。
郭众鑫 微软亚洲研究院研发工程师,微软Coco区块链平台核心开发者。专注于区块链技术、大数据分析、分布式系统等方面的研究和开发。
D. 《场所精神迈向建筑现象学》epub下载在线阅读全文,求百度网盘云资源
《场所精神》([挪威] 诺伯舒兹)电子书网盘下载免费在线阅读
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提取码: 6y4c
书名:场所精神
作者:[挪威] 诺伯舒兹
译者:施植明
豆瓣评分:7.9
出版社:华中科技大学出版社
出版年份:2010-7
页数:211
内容简介:
《场所精神:迈向建筑现象学》仍主张艺术作品的概念系生活情境的“具现”(concretization)。人的基本需求在于体验其生活情境是富有意义的,艺术作品的目的则在于“保存”并传达意义。总之,早期著作的目的在于以具体的建筑观点来认识建筑,目前我仍以为这种目的是最重要的事。今天许多混乱的产生是由于一些人在谈论建筑时东拉西扯所造成的。因此我将反映出建筑的信念:我并不同意风土的或纪念性的建筑是一种奢侈品,或是某种“感动大众”的东西(如拉普普(A.Rapoport)所言)。建筑没有什么不同的“种类”,只有不同的情境需要不同的解决方式,藉以满足人生在实质上和精神上的需求。
作者简介:
诺伯舒兹Christian Norberg-Schulz,1926年生于挪威奥斯陆.1949年获得瑞士苏黎士理工学院(ETH)建筑文凭.1952-1953年在哈佛大学以及1956-1958年在罗马继续研习。1978年荣获德国汉诺威技术大学荣誉博士学位。2000年4月辞世。
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E. 世界百强大学排名
QS世界大学排名(QS World University Rankings)是由英国一家国际教育市场咨询公司Quacquarelli Symonds(中文名:夸夸雷利·西蒙兹公司)所发表的年度世界大学排名。
QS公司最初与英国报刊《泰晤士高等教育》共同发布排名,该排名是历史第二悠久的全球大学排名,第一次发布于2004年;2009年后,QS和泰晤士高等教育终止合作,两者从2010年开始发表各自的世界大学排名,QS全球教育集团一般每年夏季会进行排名更新。
19年QS世界大学排名(截至2018.06.06)
1 麻省理工学院Massachusetts Institute of Technology United States
麻省理工学院素以顶尖的工程学和计算机科学而著名,与斯坦福大学、加州大学伯克利分校一同被称为工程科技界的学术领袖 。截止至2018年10月,麻省理工学院的校友、教职工及研究人员中,共产生了93位诺贝尔奖得主 、8位菲尔兹奖得主以及25位图灵奖得主 。
2 斯坦福大学Stanford University United States
斯坦福大学为硅谷的形成和崛起奠定了坚实的基础,培养了众多高科技公司的领导者,斯坦福大学的校友涵盖30名富豪企业家及17名太空员,亦为培养最多美国国会成员的院校之一。根据《福布斯》2010年盘点的亿万富翁最多的大学,斯坦福大学名列第二,亿万富翁数量达28位。
3 哈佛大学Harvard University United States
哈佛大学(Harvard University),截至2018年10月,哈佛大学共培养了8位美利坚合众国总统 ,而哈佛的校友、教授及研究人员中共走出了158位诺贝尔奖得主、18位菲尔兹奖得主 、14位图灵奖得主,其在文学、医学、法学、商学等多个领域拥有崇高的学术地位及广泛的影响力。
4 加利福尼亚理工学院California Institute of Technology United States
加州理工学院,是世界著名私立研究型大学,是公认最为典型的精英学府之一。加州理工在世界科技界久负盛名,其优势学科包括基础理科的物理学、化学、天文学和空间科学等 ,位列2015-16年世界大学学术排名物理学世界第5、化学世界第4、基础理科综合排名世界第6 。
5 牛津大学University of Oxford United Kingdom
牛津大学(University of Oxford),简称“牛津(Oxford)”,位于英国牛津,是一所誉满世界的公立研究型大学 ,采用书院联邦制,与剑桥大学并称“牛剑” ,并且与剑桥大学、伦敦大学学院、帝国理工学院、伦敦政治经济学院同属“G5超级精英大学” 。
6 剑桥大学University of Cambridge United Kingdom
剑桥大学在许多领域拥有崇高的学术地位及广泛的影响力,被公认为当今世界最顶尖的高等教育机构之一。剑桥大学是多个学术联盟的成员,为英国“金三角名校”及剑桥大学医疗伙伴联盟的一员。
7 ETH Zurich - Swiss Federal Institute of Technology Switzerland
坐落于瑞士苏黎世,是享誉全球的世界顶尖研究型大学,连续多年位居欧洲大陆高校翘首,享有“欧陆第一名校”的美誉。
8 帝国理工学院Imperial College London United Kingdom
1907年建立于英国伦敦,是一所主攻理学、工学、医学和商学的世界顶尖公立研究型大学。全称为帝国科学、技术与医学学院(Imperial College of Science, Technology and Medicine),我国教育部正式译名为帝国理工学院,又称伦敦帝国学院。
9 芝加哥大学The University of Chicago United States
位于美国国际金融中心芝加哥,是世界著名私立研究型大学、常年位列各个大学排行榜世界前十。这里诞生了“芝加哥经济学派”等以人文社科为主的众多芝加哥学派,约40%的诺贝尔经济学奖得主与芝大相关 ,是世界经济学、法学、社会学等最重要的研究教学中心之一 。
10 伦敦大学学院University College London United Kingdom
它是伦敦大学联盟(University of London,简称UOL)的创校学院,与剑桥大学、牛津大学、帝国理工学院、伦敦政治经济学院并称G5超级精英大学。英国金三角名校,罗素集团成员,中英大学工程教育与研究联盟成员,SES-5成员。
11 National University of Singapore (NUS) Singapore
是新加坡首屈一指的世界级顶尖大学,为AACSB和EQUIS认证成员,亚洲大学联盟、亚太国际教育协会、国际研究型大学联盟、Universitas 21大学联盟、环太平洋大学协会成员,在工程、生命科学及生物医学、社会科学及自然科学等领域的研究享有世界盛名。
12 Nanyang Technological University, Singapore (NTU) Singapore
为国际科技大学联盟发起成员、环太平洋大学联盟成员、AACSB认证成员、国际事务专业学院协会(APSIA)成员,是新加坡一所科研密集型大学,在纳米材料、生物材料、功能性陶瓷和高分子材料等许多领域的研究享有世界盛名,为工科和商科并重的综合性大学。
13 普林斯顿大学Princeton University United States
普林斯顿大学(Princeton University),是世界著名私立研究型大学,位于美国新泽西州的普林斯顿市,是八所常春藤盟校之一
14 康奈尔大学Cornell University United States
康奈尔大学由埃兹拉·康奈尔和安德鲁·迪克森·怀特于1865年建立,是八所常春藤名校中唯一创办于美国独立战争之后的新生力量,办学理念曾影响了整个美国高等教育,规模为当时全美高校之最。
15 耶鲁大学Yale University United State
耶鲁大学是美国东北部老牌名校联盟“常青藤联盟(Ivy League)”的成员,也是八所常春藤盟校中最重视本科教育的大学之一。作为美国最具影响力的私立大学之一,耶鲁大学是美国历史上建立的第三所大学,其本科学院与哈佛大学、普林斯顿大学本科生院齐名
16 哥伦比亚大学Columbia University United States
正式名称为纽约市哥伦比亚大学(Columbia University in the City of New York),简称为哥大。八大常春藤盟校之一,是一所位于美国纽约曼哈顿的世界顶级的私立研究型大学,于1754年根据英国国王乔治二世颁布的《国王宪章》而成立,最初名为国王学院
17 Tsinghua University China
清华大学(Tsinghua University),简称“清华”,由中华人民共和国教育部直属,中央直管副部级建制,位列“211工程”、“985工程”、“世界一流大学和一流学科”,入选“基础学科拔尖学生培养试验计划”、“高等学校创新能力提升计划”、“高等学校学科创新引智计划”
18 爱丁堡大学The University of Edinburgh United Kingdom
爱丁堡大学(The University of Edinburgh),简称爱大,是一所位于英国苏格兰首府爱丁堡的世界著名公立综合研究型大学,英国老牌名校。爱大创建于1583年,是英语国家中第六古老的高等学府。
19 宾夕法尼亚大学University of Pensylvania United States
宾夕法尼亚大学(University of Pensylvania ),简称宾大(UPen),位于宾夕法尼亚州的费城,是一所全球顶尖的私立研究型大学,著名的八所常春藤盟校之一,北美顶尖大学学术联盟美国大学协会(Association of American Universities)的十四所创始成员校之一。
20 密歇根大学安娜堡分校University of Michigan,An Arbor United States
也译作密西根大学安娜堡分校。它是密歇根大学的旗舰校区,因此通常“密歇根大学”就能代指“密歇根大学安娜堡分校”。是位于美国密歇根州的一所世界著名公立大学,于1817年建校,是美国历史最悠久的大学之一,在世界范围内享有盛誉
21 约翰霍普金斯大学Johns Hopkins University United States
22 EPFL - Ecole Polytechnique Federale de Lausane Switzerlandn
23 The University of Tokyo Japan
24 澳大利亚国立大学The Australian National University Australia
25 香港大学The University of Hong Kong Hong Kong
26 杜克大学Duke University United States
27 加州大学伯克利分校University of California,Berkeley United States
28 多伦多大学University of Toronto Canada
29 曼彻斯特大学The University of Manchester United Kingdom
30 Peking University Chinan
31 伦敦国王学院Kings College London United Kingdom
32 加州大学洛杉矶分校University of California,Los Angeles United States
33 麦吉尔大学McGill University Canadan
34 西北大学Northwestern University United States
35 Kyoto University Japan
36 Seoul National University South Korean
37 香港科技大学The Hong Kong University of Science and Technology Hong Kong
38 伦敦政治经济学院The London School of Economics and Political Science United Kingdom
39 墨尔本大学The University of Melbourne Australia
40 KAIST - Korea Advanced Institute of Science & Technology South Korean
41 加利福尼亚大学圣地亚哥分校University of California,San Diego United States
42 悉尼大学The University of Sydney Australian
43 纽约大学New York University United States
44 Fudan University Chinan
45 新南威尔士大学The University of New South Wales Australia
46 卡内基梅隆大学Carnegie Mellon University United States
47 英属哥伦比亚大学University of British Columbia Canadan
48 昆士兰大学The University of Queensland Australia
49 香港大学The University of Hong Kong Hong Kongn
50 Université PSL France
51 布里斯托大学University of Bristol United Kingdomn
52 Delft University of Technology Netherlands
53 威斯康星大学-麦迪逊分校University of Wisconsin-Madison United Statesn
54 华威大学The University of Warwick United Kingdom
55 香港城市大学City University of Hong Kong Hong Kong
56 布朗大学Brown University United Statesn
57 University of Amsterdam Netherlands
58 Tokyo Institute of Technology Japan
59 蒙纳什大学Monash University Australia
60 Shanghai Jiao Tong University China
61 Technical University of Munich Germanyn
62 Ludwig-Maximilians-Universität München Germany
63 德克萨斯大学奥斯汀分校The University of Texas at Austin United Statesn
64 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Germany
65 Ecole Polytechnique Francen
66 西雅图华盛顿大学University of Washington,Seattle Campus United States
67 Osaka University Japan
68 Zhejiang University China
69 佐治亚理工学院Georgia Institute of Technology United Statesn
70 格拉斯哥大学University of Glasgow United Kingdom
71 伊利诺伊大学香槟分校University of Illinois at Urbana-Champaign United Statesn
72 National Taiwan University (NTU) Taiwan
73 Universidad de Buenos Aires (UBA) Argentinan
74 杜伦大学Durham University United Kingdom
75 Sorbone University Francen
76 谢菲尔德大学The University of Sheffield United Kingdom
77 Tohoku University Japan
78 University of Zurich Switzerland
79 伯明翰大学University of Birmingham United Kingdomn
80University of Copenhagen Denmark
81 KU Leuven Belgiumn
82 诺丁汉大学University of Nottingham United Kingdom
83 Pohang University of Science And Technology (POSTECH) South Korean
84 北卡罗来纳州大学教堂山分校University of North Carolina at Chapel Hill United States
85 奥克兰大学The University of Auckland New Zealand
86 Korea University South Korea
87 莱斯大学Rice University United States
88 Universiti Malaya (UM) Malaysia
89 俄亥俄州立大学Ohio State University United States
90 Lomonosov Moscow State University Russia
91 西澳大学The University of Western Australia Australia
92 Lund University Sweden
93 波士顿大学Boston University United Statesn
94利兹大学University of Leeds United Kingdom
95 宾州州立大学Pensylvania State University United States
96 南安普顿大学University of Southampton United Kingdom
97 圣安德鲁斯大学University of St Andrews United Kingdom
98 University of Science and Technology of China China
99 Eindhoven University of Technology Netherlands
100 普渡大学Pure University United Statesn
(5)eth评分扩展阅读:
本次排名美国有157所大学入围,麻省理工学院(MIT)连续七年蝉联QS世界大学排名一。有19所大学入围世界前50位,依然彰显了世界教育的强势地位。麻省理工学院(MIT)连续第七年夺得QS世界大学排名第一的宝座。斯坦福大学,哈佛大学和加州理工学院紧随其后。
英国牛津大学终于超过了长期竞争对手剑桥大学(排名第六),排名世界第五。其他进入前十的英国大学是第八的帝国理工学院和第十的伦敦大学学院。欧洲大陆最好的大学仍然是苏黎世联邦理工学院,它在提高其学术引用评分和教师/学生比例后已达到其历史最高排名(世界第7)。
澳大利亚则失去了其唯一的前20名大学,澳大利亚国立大学从去年的世界第20名下降到第24名。在排名前100位的大学中,澳洲大学占据7席,其中,有5所大学名次持续上升或保持稳定。亚洲排名最高的大学依然来自新加坡。新加坡国立大学去年夺回亚洲霸主地位,升至第11位。n
参考链接:网络 QS世界大学排名
F. 清华大学在世界的排名是多少
56,不要相信别人说的,我给你些信息看看吧。n《美国新闻与世界报道》(U.S.News & World Report)1983年开始对美国大学及其院系进行排名,该排名具有较高的知名度。这项世界大学排名依据的指标为:1. Academic peer review (学术评分) 2. Employer review (雇主评分) 3. Student to faculty(师生比例) 4. International faculty(国际学院评分) 5. International students (国际学生评分)。以下就是该排行榜评出的2010年世界大学排名Top 100。 n1 Harvard University United States 美国哈佛大学n2 Yale University 美国耶鲁大学n3 University of Cambridge 英国剑桥大学n4 University of Oxford 英国牛津大学n5 California Institute of Technology (Caltech) 美国加州理工大学n6 Imperial College London 英国伦敦帝国学院n7 University College London 英国伦敦大学学院n8 University of Chicago 美国芝加哥大学n9 Massachusetts Institute of Technology (MIT) 美国麻省理工大学n10 Columbia University 美国哥伦比亚大学n11 Unversity of Pensylvania 美国宾夕法尼亚大学n12 Princeton University 美国普林斯顿大学n13 Duke University 美国杜克大学n13 Johns Hopkins University 美国约翰斯霍普金斯大学n15 Cornell University 美国康奈尔大学n16 Australian National University 澳洲澳大利亚国立大学n17 Stanford University 美国斯坦福大学n18 University of Michigan 美国密西根大学n19 University of Tokyo 日本东京大学n20 Mcgill University 加拿大麦吉尔大学n21 Carnegie Mellon University 美国卡内基梅隆大学n22 Kings College London 英国伦敦国王学院n23 University of Edinburgh 英国爱丁堡大学n24 Eth Zurich(Swiss Federal Institute of Technology)瑞士苏黎世联邦理工学院n25 Kyoto University 日本京都大学n26 University of Hong Kong 中国香港大学n27 Brown University 美国布朗大学n28 École normale supérieure 法国巴黎高等师范学院n29 University of Manchester 英国曼切斯特大学n30 National University of Singapore 新加坡国立大学n31 University of California,Los Angeles(UCLA) 美国加州大学洛杉矶分校n32 University of Bristol 英国布里斯托大学n33 Northwestern University 美国西北大学n34 École Polytechnique 法国高等理工大学n34 University of British Columbia 加拿大英属哥伦比亚大学n36 University of California,Berkeley 美国加州大学伯克利分校n37 The University of Sydney 澳洲悉尼大学n38 The University of Melbourne 澳洲墨尔本大学n39 Hong Kong University of Science & Technology 中国香港科技大学n40 New York University (NYU) 美国纽约大学n41 University of Toronto 加拿大多伦多大学n42 The Chinese University of Hong kong 中国香港中文大学n43 University of Queensland 澳洲昆士兰大学n44 Osaka University 日本大阪大学n45 University of New South Wales 澳洲新南威尔士大学n46 Boston University 美国波士顿大学n47 Monash University 澳洲莫纳什大学n48 University of Copenhagen 丹麦哥本哈根大学n49 Trinity College Dublin 爱尔兰都柏林圣三一学院n50 École Polytechnique Fédérale de Lausane 瑞士洛桑联邦高等理工学院n50 Peking University 中国北京大学n50 Seoul National University 韩国首尔国立大学n53 University of Amsterdam 荷兰阿姆斯特丹大学n54 Dartmouth College 美国达特茅斯学院n55 University of Wisconsin-madison 美国威斯康星大学麦迪逊分校n56 Tsinghua University 中国清华大学n57 Universität Heidelberg 德国海德堡大学n58 University of California, San Diego 美国加州大学圣地亚哥分校n59 University of Washington 美国华盛顿大学n60 Washington University in St. Louis 美国圣路易华盛顿大学n61 Tokyo Institute of Technology 日本东京工业大学n62 Emory University 美国爱默里大学n63 Uppsala University 瑞典乌普萨拉大学n64 Leiden University 荷兰莱顿大学n65 The University of Auckland 新西兰奥克兰大学n66 London School of Economics and Political Science 英国伦敦政治经济学院n67 Utrecht University 荷兰乌德勒支大学n68 University of Geneva 瑞士日内瓦大学n69 University of Warwick 英国华威大学 n70 University of Texas at Austin 美国德克萨斯大学奥斯汀分校n71 University of Illinois 美国伊利诺伊大学n72 Katholieke Universiteit Leuven 比利时天主教鲁汶大学n73 University of Glasgow 英国格拉斯哥大学n74 University of Alberta 加拿大阿尔伯塔大学n75 University of Birmingham 英国伯明翰大学n76 University of Sheffield 英国谢菲尔德大学n77 Nanyang Technological University 新加坡南洋理工大学n78 Delft University of Technology 荷兰代尔夫特理工大学n78 Rice University 美国赖斯大学n78 Technische Universität München 德国慕尼黑理工大学n81 University of Aarhus 丹麦奥胡斯大学n81 University of York 英国约克大学n82 Georgia Institute of Technology 美国佐治亚理工学院n83 The University of Western Australia 澳洲西澳大学n83 University of St Andrews 英国圣安德鲁斯大学n86 University of Nottingham 英国诺丁汉大学n87 University of Minesota 美国明尼苏达大学n88 Lund University 瑞典隆德大学n89 University of California, Davis 美国加州戴维斯分校n90 Case Western Reserve University 美国凯斯西储大学n91 Université de Montréal 加拿大蒙特利尔大学n91 University of Helsinki 芬兰赫尔辛基大学n93 Hebrew University of Jerusalem 以色列耶路撒冷希伯来大学n93 Ludwig-Maximilians-Universität München 德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学n95 Kaist - Korea Advanced Institute of Science & Technology 韩国高等科学技术学院n96 University of Virginia 美国弗吉尼亚大学n97 University of Pittsburgh 美国匹兹堡大学n98 University of California, Santa Barbara 美国加州大学圣塔芭芭拉分校n99 Pure University 美国普渡大学n99 University of Southampton 英国南安普敦大学n100 Sussex University United Kingdom 英国萨塞克斯大学
G. 数字钱包该如何选择
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H. 阿戈美拉汀的动物试验
大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。n由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系,人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类动物注射阿戈美拉汀,可减轻其时差反应。之后研究发现阿戈美拉汀还具有抗抑郁、抗焦虑作用,如转基因鼠动物模型试验提示,阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪喇的抗抑郁效果,以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。大鼠慢性轻微压力(CMS)的抑郁动物模型试验提示,连续周持续给予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆转由CMS诱导的食糖量减少,其效应呈剂量依赖性、以同等剂量给药10mg/kg腹腔注射)时阿戈美拉汀作用强度和持续时间与丙咪嗪或氟西汀相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁动物模型试验提示,单次或13日内持续给予阿戈美拉汀均能减少模型鼠的不动时间。持续给药时阿戈美拉汀能显示出剂量依赖性的抗抑郁效应。习得性无助模型试验提示,连续5日给予模型鼠阿戈美拉汀一日1次10mglkg,能改善其回避学习的缺陷,这一效应与丙咪唑相似。3项有关焦虑的动物模型试验冈提示,早晚给予阿戈美拉汀(10一75mg/kg》可增加动物在高架十字迷宫试验和Vogel饮水冲突致焦虑模型试验中的反应性,而晚间给予同等剂量的褪黑素仅可增加动物张臂探索,对Vogel试验无反应,条件性超声发声试验显示,模型动物早晚给予阿戈美拉汀可改善焦虑症状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示阿戈美拉汀具有抗焦虑效应。另一项动物强迫游泳试验的结果显示阿戈美拉汀可加强地西泮的抗焦虑作用。n临床疗效n多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用,且起效较快,对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。n2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究,比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者入组该研究,患者年龄18--65岁。患者在使用安慰剂,周后(以排除快速安w剂起效者)分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg或继续接受安慰剂治疗。这些患者治疗前汉密顿抑郁r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分,组间无显著差异。治疗8周后,与安慰剂组相比,HAMID及MADRS终末平均分评价显示,阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg组的起效时间较安慰剂组早(P=0.008),服药第周便可见组间显著差异(P<0.05),而帕罗西汀组直到第4周才观察到与安慰剂组的差异。n该研究还对抑郁伴焦虑症状作了评估,与安慰剂组相比,阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均能明显降低汉密顿焦虑量表(HAMA)分值(P<0.05),提示阿戈美拉汀可能与帕罗西汀类似,能改善MDD患者伴随的焦虑情绪。该研究对HAMD分值≥25的患者进行再分析显示,与安慰剂组相比,阿戈美拉汀25mg组疗效显著{P<0.05},而帕罗西汀组与安慰剂组相比并无显著差异(P=0.09).提示阿戈美拉汀对较为严重的MDD的疗效可能优于帕罗西汀等SSRI.n2005年Olie进行的2项双盲安慰剂平行对照研究,MDD患者随机接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰剂,2周后病情改善不明显者剂量增加至一日50mg,为期6周,结果表明,阿戈美拉汀疗效明显优于安慰剂,药物剂量增加至一日50mg者2周后获得类似疗效,并且耐受性良好.n2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238例中重度MID患者,息者随机接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服,2周后若疗效欠佳则加量至一日50m9)或安慰剂,疗程6周。评定标准为HAMD,临床总体印象量表改善项目(CGI一I)和临床总体印象量表严重程度项目(CGI一S)评分,结果显示,阿戈美拉汀疗效显著优于安慰剂,以HAMD终末分值相比较,阿戈美拉汀组与安慰剂组两组差异为3.44(P<0.001),CGI一I及CGI一s评分也显示,阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对35.5%(P<0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008).对重度抑郁症患者也有类似结果。另外,HAMD量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受性好,两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性。nPjrek等进行的一项标签开放性研究证实,阿戈美拉汀对季节性情感障碍也有效。给予37例急性抑郁发作的季节性情感障碍患者晚间服用阿戈美拉汀一日25mg,为期14周,以HAMD等级量表结构式访谈指导(SIGH一SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(对睡眠以及生理节律紊乱进行自评的量表)及轻度躁狂量表进行评定。结果显示,2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S,CGI-I评分即显著下降(P<0.001);Circscreen评分在治疗过程中也获得显著改善(P<0.001),轻度躁狂量表评分无明显变化.治疗14周75.7%患者达临床好转(SIGH一SAD评分低于50%的基础评分),70.3%达临床痊愈(SIGH一SAD评分低于8)),仅,例出现乏力的不良反应。n对睡眠的影响n褪黑素对睡眠以及生物周期节律有调节作用,阿戈美拉汀是否也有类似的作用引起人们的关注,尤其是很多抑郁症患者均存在睡眠障碍。动物试验已证实阿戈美拉汀具有与褪黑素类似的调节睡眠的作用。一项针对门诊MDD患者的研究比较了阿戈美拉汀一日25--5Omg与文拉法辛一日75一15Dmg的疗效,结果显示,两者治疗抑郁疗效类似,但阿戈美拉汀在Leeds睡眠评估问卷(LSEQ)量表的2项评分(入睡和睡眠质量)上较文拉法辛改善明显,并且观察发现,这种对睡眠的改善作用在用药1周时即显现,且对白天的警觉性无影响。n另一项标签开放性研究评估了阿戈美拉汀对MDD患者睡眠结构的影响。15例HAMD评分≥20的门诊MDD患者服用阿戈美拉汀一日25mg,为期42日,在第7,14,42日分别进行睡眠多导研究。结果显示,治疗42日患者的睡眠效率、睡后醒转次数及SW5总量均有改善,SWS在开始的那个睡眠周期改善尤为显著。从第7日起,SWS在最开始的4个睡眠循环中减少,在14日以前,δ波的比例增加。REM潜伏期、总量及密度均未见改变。提示阿戈美拉汀增加睡眠的连续性与质量,使在睡眠周期循环中的分配及6波的强度正常化。安全性与耐受性n安全性与耐受性n阿戈美拉汀不良反应较少,常见的有头痛、恶心和乏力等.不管是短期治疗还是长期维持治疗,其不良反应发生率与安慰剂相似,并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些,这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变,也很少有胃肠道不良反应,Loo等同进行的临床研究显示,帕罗西汀组恶心发生率为17%,安慰剂组为4.3%,而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%,统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似,而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。n抗抑郁药物对性功能的影响已引起相当的重视,TCA、SSRI、选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等均存在对性功能不同程度的影响,但阿戈美拉汀对性功能的影响较小。与文拉法辛相比,阿戈美拉汀组性功能的各项心理与躯体症状评定均优于文拉法辛。n2004年Montgomery等目进行7一项有关撤药的双盲安慰剂对照研究,MDD患者在双盲条件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕罗西汀一日20mg治疗,然后192例获得持续缓解的患者随机进入继续治疗组或安慰剂组,为期2周,在第1、2周分别对停药后出现的症状及体征量表(DESS)进行评定,结果发现,继用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的两组间DESS评分无显著差异,表明阿戈美拉汀几无停药反应,而帕罗西汀组在停药后第1周即出现明显的失眠、头晕、恶心和肌痛等反应,这些反应在第2周时消失.n结论n阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂,具有良好的抗抑郁效果。其起效较快,对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效,且不良反应少,安全性高,为临床治疗MDD提供了新方法。n英国抗抑郁药研发现n据英国ABPI公司最新发表的一篇题为《瞄准抑郁症》的报告称,对三个神经递质系统同时起作用的抗抑郁剂和具有附加受体活性的5-羟色胺再摄取抑制剂,只是新抗抑郁剂药品中的一部分,而报告中介绍的另两个具“三重作用”即阻断多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取的化合物,分别是NeuroSearch,公司处于Ⅱ期临床试验早期的NS2389和Organon公司的处于临床前开发阶段的Ory-32782,两化合物目前被人们寄予相当期望。nMerck KgaA公司的EMD68843是一种结合了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和对其它受体活性的抗抑郁剂,具有5-羟色胺THT1A受体部分激动剂活性,是一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。据信这是唯一的结合了上述特性的化合物,并可能有助于提供更多的5-羟色胺来刺激这些与抑郁症有关的受体,目前正处于Ⅲ期/Ⅲ期临床试验(最近有报道日本山之内公司的YM992,也于处Ⅱ期临床试验阶段,但它结合了SSRI活性和并具有阻滞5HT2A受体的能力)。n自从Myeth公司的文拉法辛在1995年投放市场以来,还没有其它纯粹的5-羟色胺——去甲肾上腺素再摄取抑制剂面市。其后尽管礼莱公司已经完成了该类化合物度洛西汀(loxetine)的扩大研究,但至今仍未见准许用于临床,因此Orgnon公司的米氮平就成了目前市场上唯一一个可以买到的去甲肾上腺素和5-羟色胺选择性抗抑郁剂(NaSSA)。其它探索受体亚型的公司包括阿斯特拉捷利康,有报道该公司目前正在评估一种高选择性的5HT1A受体抑制剂NAD299(正处于Ⅱ期临床试验)。据信,NAD299在抑郁和焦虑两方面都有开发的潜力。Merck Sharp & Dohme公司正在研究与两种不同的去甲肾上腺素受体相互作用的MK912。然而,Organon公司拥有Org-13011和Org-12962,分别刺激5HT1A和5HT2C受体,这两个化合物都处于Ⅱ期临床试验。赛诺菲圣德拉堡公司有两个化合物也处于Ⅱ期临床试验,它们分别是阻滞5HT2受体亚型的SR46349和SR142801。另外史克必成公司也正在开发一个5HT2C受体拮抗剂SB243213,目前刚结束Ⅰ期临床评估并已进入Ⅱ期临床试验。其它处于评估阶段的神经递质系统包括P物质。辉瑞公司以P-物质拮抗剂CP96345为基础,拥有一系列的正处于开发阶段的化合物,CO96345阻滞在蓝斑部位(中枢神经系统(CNS)中涉及情绪调节的区域)神经活动。Merck Sharp and Dohme公司也在临床前试验中评价数个P-物质拮抗剂,它们在试验中显示出与SSRI抗抑郁剂活性相似的水平。
I. 世界前100排名的大学~ 包括所在国家、学校名称
1. 美国哈佛大学 Harvard University n2. 美国斯坦福大学 Stanford University n3. 美国耶鲁大学 Yale University n4. 美国加州理工学院 California Institute of Technology n5. 美国加州大学伯克利分校 University of California at Berkeley n6. 英国剑桥大学 University of Cambridge n7. 美国麻省理工学院 Massachusetts Institute Technology n8. 英国牛津大学 Oxford University n9. 美国加州大学旧金山分校 University of California at San Francisco n10. 美国哥伦比亚大学 Columbia University n11. 美国密歇根大学 University of Michigan at An Arbor n12. 美国加州大学洛杉矶分校 University of California at Los Angeles n13. 美国宾西法尼亚大学 University of Pensylvania n14. 美国杜克大学 Duke University n15. 美国普林斯顿大学 Princeton University n16. 日本东京大学 Tokyo University n17. 英国伦敦大学帝国理工学院 Imperial College London n18. 加拿大多伦多大学 University of Toronto n19. 美国康奈尔大学 Cornell University n20. 美国芝加哥大学 University of Chicago n21. 瑞士联邦理工学院苏黎世分校 Swiss Federal Institute of Technology in Zurich n22. 美国西雅图华盛顿大学 University of Washington at Seattle n23. 美国加州大学圣地亚哥分校 University of California at San Diego n24. 美国约翰斯霍普金斯大学 Johns Hopkins University n25. 英国伦敦大学学院 University College London n26. 瑞士联邦理工学院洛桑分校 Swiss Federal Institute of Technology in Lausane n27. 美国德州大学奥斯丁分校 University Texas at Austin n28. 美国威斯康星大学麦迪逊分校 University of Wisconsin at Madison n29. 日本京都大学 Kyoto University n30. 美国明尼苏达大学 University of Minesota Twin Cities n31. 加拿大英属哥伦比亚大学 University of British Columbia n32. 瑞士日内瓦大学 University of Geneva n33. 美国圣路易斯华盛顿大学 Washington University in St. Louis n34. 英国伦敦经济学院 London School of Economics n35. 美国西北大学 Northwestern University n36. 新加坡国立大学 National University of Singapore n37. 美国匹兹堡大学 University of Pittsburgh n38. 澳大利亚国立大学 Australian National University n39. 美国纽约大学 New York University n40. 美国宾西法尼亚州立大学 Pensylvania State University n41. 美国北卡罗来那大学 University of North Carolina at Chapel Hill n42. 加拿大麦吉尔大学 McGill University n43. 法国巴黎综合理工学院 Ecole Polytechnique n44. 瑞士巴塞尔大学 University of Basel n45. 美国马里兰大学 University of Maryland n46. 瑞士苏黎世大学 University of Zurich n47. 英国爱丁堡大学 University of Edinburgh n48. 美国伊利诺大学Urbana Champaign分校 University of Illinois at Urbana Champaign n49. 英国布里斯托尔大学 University of Bristol n50. 澳大利亚悉尼大学 University of Sydney n51. 美国科罗拉多大学Boulder分校 University of Colorado at Boulder n52. 荷兰乌得勒支大学 Utrecht University n53. 澳大利亚墨尔本大学 University of Melbourne n54. 美国南加州大学 University of Southern California n55. 加拿大阿尔伯塔大学 University of Alberta n56. 美国布朗大学 Brown University n57. 日本大阪大学 Osaka University n58. 英国曼彻斯特大学 University of Manchester n59. 美国加州大学圣巴巴拉分校 University of California at Santa Barbara n60. 香港科技大学 Hong Kong University of Science and Technology n61. 荷兰瓦赫宁根大学 Wageningen University n62. 美国密歇根州立大学 Michigan State University n63. 德国慕尼黑大学 University of Munich n64. 澳大利亚新南威尔士大学 University of New South Wales n65. 美国波士顿大学 Boston University n66. 美国范德比尔特大学 Vanderbilt University n67. 美国罗切斯特大学 University of Rochester n68. 日本东北大学 Tohoku University n69. 香港大学 University of Hong Kong n70. 英国谢菲尔德大学 University of Sheffield n71. 新加坡南洋理工大学 Nanyang Technological University n72. 奥地利维也纳大学 University of Viena n73. 澳大利亚莫纳什大学 Monash University n74. 英国诺丁汉大学 University of Nottingham n75. 美国卡内基米隆大学 Carnegie Mellon University n76. 瑞典兰德大学 Lund University n77. 美国德克萨斯A&M大学 Texas A&M University n78. 澳大利亚西澳大利亚大学 University of Western Australia n79. 法国巴黎高等师范学院 Ecole Normale Super Paris n80. 美国弗吉尼亚大学 University of Virginia n81. 德国慕尼黑理工大学 Technical University of Munich n82. 以色列耶路撒冷希伯莱大学 Hebrew University of Jerusalem n83. 荷兰莱顿大学 Leiden University n84. 加拿大滑铁卢大学 University of Waterloo n85. 英国伦敦大学国王学院 Kings College London n86. 美国普度大学 Pure University n87. 英国伯明翰大学 University of Birmingham n88. 瑞典乌普萨拉大学 Uppsala University n89. 荷兰阿姆斯特丹大学 University of Amsterdam n90. 德国海登堡大学 University of Heidelberg n91. 澳大利亚昆士兰大学 University of Queensland n92. 比利时卢汶大学 University of Leuven n93. 美国艾莫利大学 Emory University n94. 日本名古屋大学 Nagoya University n95. 美国凯斯西保留地大学 Case Western Reserve University n96. 香港中文大学 Chinese University of Hong Kong n97. 英国纽卡斯尔大学 University of Newcastle n98. 奥地利因斯布鲁克大学 Insbruck University n99. 美国马萨诸塞大学 University of Massachusetts at Amherst n100. 英国萨塞克斯大学 Sussex University n40. 美国宾西法尼亚州立大学 Pensylvania State University
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